Eine Illustration der Molekültherapie Wildpixel/iStock
Ein Team von Wissenschaftlern des Forschungsinstituts Denali Therapeutics in San Francisco hat behauptet, eine molekulare Behandlungsmethode für die Parkinson-Krankheit PD entwickelt zu haben. Die Molekültherapie kann Mutationen in LRRK2 leucine-rich repeat kinase 2, einem damit verbundenen Gen, hemmenzu lysosomaler Fehlfunktion und Parkinson-Krankheit.
Parkinson-Krankheit betrifft über 10 Millionen Menschen auf der ganzen Welt. Allein in den USA werden jedes Jahr 60.000 neue Personen mit Parkinson entdeckt. Es gibt keine dauerhafte Heilung für die Erkrankung, und Wissenschaftler sind sich immer noch nicht sicher, was sie verursacht. Einige wurden jedoch bereits veröffentlichtStudien deuten darauf hin mit denen Mutationen im LRRK2-Gen assoziiert sind PD-Progression beim Menschen.
Aufgrund von Mutationen im LRRK2-Gen wird das LRRK2-Enzym hochaktiv. Es führt zur Zerstörung von Lysosomen membrangebundene subzelluläre Organellen, die Abfallstoffe entfernen und die Verdauung von Makromolekülen wie Proteinen in menschlichen Körperzellen durchführen und verschiedene PD-Symptome. Jetzt haben Wissenschaftler ein Molekül namens DNL201 entwickelt, das die Aktivität des LRRK2-Enzyms erfolgreich hemmen kann. Sie haben das Molekül auch an Ratten, Makaken einer Affenart und Menschen getestet, darunter 28 Patienten mit Parkinson.
Was ist DNL201 und wie wirkt es bei der Parkinson-Krankheit?
DNL201 ist ein kleines Molekül, das in der Lage ist, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden. Es hemmt die LRRK2-Aktivität, indem es die Phosphorylierung den Prozess der Bindung einer Phosphatgruppe an ein Molekül zur Aktivierung oder Deaktivierung eines Enzyms von „Rab“, dem verantwortlichen Substrat, verringertfür die Aktivität des LRRK2-Kinase-Enzyms.zelluläre Bedingungen, die für PD verantwortlich sind.
Als Forscher das Molekül an Ratten testeten, stellten sie fest, dass DNL201 in der Lage war, die Aktivität der LRRK2-Kinase zu verringern. Darüber hinaus verbesserte das Enzym die lysosomalen Funktionen in Rattenzellen. Die Forscher führten dann vier Wochen lang DN201-Versuche an Makaken durch, um dies zu überprüfentolerierbare Dosierungen für Primaten. Nachdem die Versuche an Makaken erfolgreich waren, bestand der nächste Schritt darin, die DNL201-Molekültherapie am Menschen zu versuchen.
Das Molekül wurde an insgesamt 150 menschlichen Probanden getestet; 28 Personen mit Parkinson und 122 Freiwillige mit normalem Gesundheitszustand. Interessanterweise sanken die LRRK2-Spiegel im menschlichen Blut nach der Einführung von DNL201. Darüber hinaus traten bei den Probanden keine Nebenwirkungen oder Gesundheitsprobleme während der klinischen Studie.
Der Erfolg dieser Molekültherapie ist von großer Bedeutung
Der Erfolg von DNL201 als LRKK2-Inhibitor ist außergewöhnlich, da derzeit keine Methoden versuchen, Fehlfunktionen auf zellulärer Ebene zu korrigieren, die zur Parkinson-Krankheit führen. Auf die Frage nach den weitreichenden Auswirkungen dieser Molekülmethode antwortete der Hauptautor und leitende medizinische Direktor von Denali Therapeutics, Danna Jennings, erzählt IE, „Das therapeutische Ziel der Behandlung mit LRRK2-Inhibitoren besteht darin, die lysosomale Funktion zu verbessern und das Fortschreiten der Parkinson-Krankheit zu verlangsamen. Dies wäre ein bedeutender Fortschritt gegenüber den derzeitigen Behandlungen der Parkinson-Krankheit, die nur die Symptome behandeln.“
Sie enthüllt weiter, dass die lysosomale Dysfunktion auch mit anderen neurodegenerativen und lysosomalen Speicherkrankheiten zusammenhängt, wie z. B. frontotemporale Demenz. Ihr Verständnis der lysosomalen Biologie aus der DNL201-Behandlung könnte also auch den Weg für die Behandlung anderer solcher Krankheiten ebnen. „Wir setzen unsere Expertise im Verständnis der lysosomalen Biologie ein, um andere Arten von Behandlungen für andere Krankheiten wie MPS zu entwickelnII Hunter-Syndrom und frontotemporale Demenz FTD, die durch Mutationen im Granulin GRN-Gen verursacht werden“, sagte Jennings.
Derzeit arbeiten Jennings und ihr Team mit Biogen einem Biotechnologieunternehmen, das zufällig ihr strategischer Partner ist an fortschrittlichen LRKK2-Inhibitoren, die sich als vorteilhafter für Menschen mit Parkinson erweisen könnten und in ihren folgenden klinischen Studien getestet werden können. Wer weiß,vielleicht führen ihre Bemühungen zur Entdeckung eines effektiven Arzneimittel zur Behandlung der Parkinson-Krankheit.
Die Studie ist veröffentlicht im Tagebuch Wissenschaftstranslationale Medizin.
Zusammenfassung:
Mutationen in der leucinreichen Repeat-Kinase 2 LRRK2 sind die häufigsten genetischen Risikofaktoren für die Parkinson-Krankheit PD. Es wird angenommen, dass eine erhöhte LRRK2-Kinase-Aktivität die lysosomale Funktion beeinträchtigt und zur Pathogenese von PD beitragen kannLRRK2 stellt eine potenzielle krankheitsmodifizierende Therapiestrategie für Parkinson dar. DNL201 ist ein in der Erprobung befindlicher, First-in-Class, ZNS-penetranter, selektiver, ATP-kompetitiver, kleinmolekularer LRRK2-Kinase-Inhibitor.In präklinischen Modellen hemmte DNL201 die LRRK2-Kinase-Aktivität wie nachgewiesendurch reduzierte Phosphorylierung sowohl von LRRK2 an Serin-935 pS935 als auch von Rab10 an Threonin-73 pT73, einem direkten Substrat von LRRK2. Die Hemmung von LRRK2 durch DNL201 zeigte eine verbesserte lysosomale Funktion in zellulären Krankheitsmodellen, einschließlich primärer Maus-Astrozyten und Fibroblastenvon Patienten mit Gaucher-Krankheit Chronische Verabreichung von DNL201 an Cynomolgus-Makaken in pharmakologisch relevanten Dosen war nicht mit unerwünschten Befunden verbunden In Phase 1 und phasIn den klinischen Studien e 1b an 122 gesunden Probanden bzw. 28 Patienten mit Parkinson hemmte DNL201 in Einzel- und Mehrfachdosen LRRK2 und wurde in Dosen gut vertragen, die eine Beteiligung des LRRK2-Signalwegs und eine Veränderung nachgeschalteter lysosomaler Biomarker zeigten.Sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten mit Parkinson wurde eine starke Penetration von DNL201 in die Zerebrospinalflüssigkeit beobachtet.Diese Daten stützen die Hypothese, dass die LRRK2-Hemmung das Potenzial hat, die lysosomale Dysfunktion bei Patienten mit Parkinson in Dosen zu korrigieren, die im Allgemeinen sicher und gut verträglich sind, was eine weitere klinische Entwicklung von LRRK2-Inhibitoren als therapeutische Modalität für Parkinson rechtfertigt.