Krebszellen unter dem Mikroskop. Jezperklauzen/iStock
Kürzlich sah eine winzige Gruppe von Menschen mit Rektumkrebs, wie ihre Krankheit nach einer experimentellen Behandlung verschwand.
Es war ein sehr kleine Testversion durchgeführt von Ärzten des Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York, wobei die Patienten sechs Monate lang ein Medikament namens Dostarlimab einnahmen. Am Ende ihrer Studie verschwand jeder einzelne ihrer Tumore.
Jetzt, in einem weiteren Durchbruch, eine neue Verbindung, die von Dr. Jung-Mo Ahn, einem Forscher der University of Texas in Dallas, synthetisiert wurde, tötet nachweislich ein breites Spektrum schwer zu behandelnder Krebsarten, einschließlich dreifach negativem Brustkrebs, und lässt gesunde Zellen unversehrt.
Er nutzte eine Schwäche in Zellen aus, die bisher nicht von den anderen Medikamenten angegriffen wurden.
Die Studie, die an isolierten Zellen durchgeführt wurde, sowohl in menschlichem Krebsgewebe als auch in in Mäusen gezüchteten menschlichen Krebsarten, war veröffentlicht in der Zeitschrift Natur Krebs.
Nur wenige Optionen für Patientinnen mit triple-negativem Brustkrebs
Ahn, Mitautor der Studie und außerordentlicher Professor für Chemie und Biochemie an der School of Natural Sciences and Mathematics der UT Dallas hat an kleinen Molekülen gearbeitet, die seit mehr als einem Jahrzehnt auf Protein-Protein-Wechselwirkungen in Zellen abzielen. Zuvor hatte er potenzielle therapeutische Wirkstoffkandidaten für behandlungsresistenten Brustkrebs und Prostatakrebs entwickelt.
In seiner aktuellen Forschung testeten Ahn und seine Kollegen eine von ihm synthetisierte neue Verbindung namens ERX-41 auf ihre Wirkung auf Brustkrebszellen – solche, die Östrogenrezeptoren ERs enthielten, und solche, die dies nicht taten.
Jetzt gibt es wirksame Behandlungen für Patientinnen mit ER-positivem Brustkrebs, aber es gibt nur wenige Behandlungsoptionen für Patienten mit dreifach negativem Brustkrebs TNBC. Ihm fehlen Rezeptoren für Östrogen, Progesteron und den humanen epidermalen Wachstumsfaktor 2. TNBC betrifft bekanntermaßen Frauen unter 40 Jahren und hat schlechtere Ergebnisse alsandere Arten von Brustkrebs.
„Die ERX-41-Verbindung tötete keine gesunden Zellen, aber sie löschte Tumorzellen aus, unabhängig davon, ob die Krebszellen Östrogenrezeptoren hatten“, sagte Ahn. „Tatsächlich tötete sie die dreifach negativen Brustkrebszellen besser als sietötete die ER-positiven Zellen.
"Das war uns damals ein Rätsel. Wir wussten, dass es auf etwas anderes als Östrogenrezeptoren in den TNBC-Zellen abzielen musste, aber wir wussten nicht, was das war."
Keine unerwünschten Wirkungen bei gesunden Mäusen
Bald entdeckten die Forscher, dass ERX-41 an lysosomale saure Lipase A LIPA, ein zelluläres Protein, bindet. LIPA findet sich in einer Zellstruktur, die als endoplasmatisches Retikulum bezeichnet wird, eine Organelle, die Proteine verarbeitet und faltet.
„Damit eine Tumorzelle schnell wachsen kann, muss sie viele Proteine produzieren, und dies erzeugt Stress für das endoplasmatische Retikulum“, sagte Ahn. „Krebszellen überproduzieren LIPA deutlich, viel mehr als gesunde Zellen. Durch die Bindung anLIPA, ERX-41 blockiert die Proteinverarbeitung im endoplasmatischen Retikulum, das aufgebläht wird und zum Zelltod führt."
Das Team testete das Molekül an gesunden Mäusen und stellte fest, dass es keine negativen Auswirkungen gab.
„Wir haben mehrere Jahre gebraucht, um genau herauszufinden, welches Protein von ERX-41 beeinflusst wird. Das war der schwierige Teil. Wir sind vielen Sackgassen nachgelaufen, aber wir haben nicht aufgegeben“, sagte Ahn.
"Triple-negativer Brustkrebs ist besonders heimtückisch – es richtet sich an Frauen in jüngeren Jahren; es ist aggressiv und behandlungsresistent. Ich bin wirklich froh, dass wir etwas entdeckt haben, das das Potenzial hat, einen signifikanten Unterschied für diese Patienten zu bewirken“, sagte Ahn.
Kann den tödlichsten Krebs besiegen
Die Forscher fütterten die Verbindung dann an Mäuse mit menschlichen Formen von Krebstumoren, und sie wurden kleiner.
Das Molekül tötete auch Krebszellen in menschlichem Gewebe, das von Patienten gesammelt wurde, denen ihre Tumore entfernt wurden.
Es gibt noch mehr.
Sie fanden heraus, dass ERX-41 gegen andere Krebsarten mit erhöhtem Stress des endoplasmatischen Retikulums wirksam ist, einschließlich schwer zu behandeln Bauchspeicheldrüsen- und Eierstockkrebs und Glioblastom, der „aggressivste und tödlichste primäre Hirntumor“.
Um das ERX-41-Molekül zu untersuchen, arbeitete Ahn mit Mitarbeitern zusammen, darunter den Co-Korrespondenzautoren Dr. Ganesh Raj, Professor für Urologie und Pharmakologie am Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center am UT Southwestern Medical Center, sowie Dr.Ratna Vadlamudi, Professorin für Geburtshilfe und Gynäkologie an der UT Health San Antonio. Dr. Tae-Kyung Lee, ein ehemaliger UTD-Forschungswissenschaftler in Ahns Labor für bioorganische/medizinische Chemie, war ebenfalls an der Synthese der Verbindung beteiligt.
Ahn ist Mitinhaber von erteilten und angemeldeten Patenten für ERX-41 und verwandte Verbindungen, die an die lizenziert wurden Startup EtiraRX aus Dallas, ein Unternehmen, das 2018 von Ahn, Raj und Vadlamudi gemeinsam gegründet wurde. Das Unternehmen hat angekündigt, bereits im ersten Quartal 2023 mit klinischen Studien zu ERX-41 beginnen zu wollen, was die Hoffnung auf wirksame neue Behandlungen weckt.
Zusammenfassung: Triple-negativer Brustkrebs TNBC hat aufgrund eines Mangels an umsetzbaren therapeutischen Zielen ein schlechtes klinisches Ergebnis. Hier definieren wir die lysosomale saure Lipase A LIPA als ein brauchbares molekulares Ziel bei TNBC und identifizieren ein stereospezifisches kleines Molekül ERX-41, das LIPA bindet. ERX-41 induziert Stress im endoplasmatischen Retikulum ER, der zum Zelltod führt, und diese Wirkung ist zielgerichtet, wie durch spezifische LIPA Mutationen, die Resistenz bieten. Wichtig ist, dass wir zeigen, dass die ERX-41-Aktivität unabhängig von der Funktion der LIPA-Lipase ist, aber von ihrer ER-Lokalisation abhängt. Mechanistisch verringert die ERX-41-Bindung von LIPA die Expression mehrerer ER-residenter Proteine, die an der Proteinfaltung beteiligt sind. DiesDie gezielte Vulnerabilität hat ein großes therapeutisches Fenster, ohne nachteilige Auswirkungen weder auf normale Brustepithelzellen noch auf Mäuse.Unsere Studie impliziert eine gezielte Strategie für solide Tumore, einschließlich Brust, Gehirn, Bauchspeicheldrüse und Eierstock, wobei kleine, oral bioverfügbare Moleküle, die auf LIPA abzielen, blockierenProteinfaltung, induzieren ER-Stress und führen zum Tod von Tumorzellen.