Wissenschaftler erstellen universelle Blutgruppenorgane für die Transplantation

In den Vereinigten Staaten warten 106.435 Menschen auf eine Organtransplantation.

Die meisten werden lange warten.

Jemand, der ein Herz oder eine Lunge benötigt, verbringt durchschnittlich vier Monate auf der Empfängerliste, bevor ein geeignetes Organ verfügbar wird. Das Warten auf eine Niere dauert in der Regel fünf Jahre.

Diese Durchschnittswerte spiegeln nicht die Blutgruppe des Patienten wider, ein entscheidender Faktor bei der Bestimmung, ob er das benötigte Organ erhält.

Marcelo Cypel, Professor für Chirurgie an der University of Toronto und Thoraxchirurg, erzählt IE dass Menschen mit Blutgruppe O mit 20 Prozent höherer Wahrscheinlichkeit sterben, während sie auf eine Lunge warten, als Patienten mit Blutgruppe A. Mit 45 Prozent der Menschen in den USA mit Typ O Blut, die Chancen, bei diesem Problem auf der falschen Seite zu stehen, sind fast so hoch wie bei einem Münzwurf.

Der Grund für diese Ungleichheit liegt im Immunsystem: Das Immunsystem einer Person mit Blutgruppe O greift ein transplantiertes Organ an, das von einem Spender einer anderen Blutgruppe stammt.

Das Problem ist so schwerwiegend und grundlegend, dass die Wartelisten für die verschiedenen Organe nach Blutgruppe getrennt sind, sagt Cypel. Es ist eine biologische Realität, die „eine Menge Ungleichheit schafft“.

„Idealerweise würden wir gerne sagen, naja, der kränkste Patient sollte derjenige sein, der das nächste Organ bekommt, aber das ist oft nicht der Fall“, sagt er.

Die Trennung nach Blutgruppen führt auch zu verpassten Chancen auf ein neues Leben, wenn jemand die falsche Blutgruppe zu den verfügbaren Spendern hat.

„Es gibt Situationen, in denen wir vielleicht einen B-Spender bekommen, aber wir haben keinen B-Empfänger“, der das Organ erhalten kann. „In diesem Fall verwenden wir heute dieses Organ einfach nicht; dieses Organ wird begraben," er sagt.

„Wenn wir dieses Organ bei einem der Patienten auf unserer Warteliste verwenden könnten, hätten wir immer einen Patienten, der dieses Organ erhält“, sagt er. Denn auch hier warten mehr als 100.000 Menschen in den USAins Krankenhaus zu eilen, um ein lebensrettendes Organ zu erhalten.

In einem Studie veröffentlicht am Mittwoch in der Fachzeitschrift Wissenschaftstranslationale Medizin, Cypel und eine große Gruppe von Co-Autoren berichten über eine mögliche Lösung: Sie verwendeten eine Kombination von Technologien, um acht Typ-A-Lungen in Typ-O-Lungen umzuwandeln, die weit weniger wahrscheinlich vom Immunsystem eines Patienten angegriffen werden,unabhängig von ihrer Blutgruppe.

Eines Tages könnten diese „Universalspender“-Organe die Organtransplantation verändern.

Blutgruppe ist eine große Sache

Das Immunsystem ist ständig auf der Suche nach allem, was nicht dazuzugehören scheint. Diese Hypervigilanz ist gut geeignet, um schädliche Bakterien, Viren, Protisten, Pilze, Parasiten und Toxine zu bekämpfen, die häufig ihren Weg in unser Immunsystem findenKörper. Aber es kann auch Probleme verursachen. Asthma, Ekzeme, Typ-1-Diabetes, rheumatoide Arthritis und Lupus sind häufige Krankheiten, die aus einem überaktiven Immunsystem resultieren, das das Körpergewebe angreift.

Ähnliches würde passieren, wenn jemand ein mit der Blutgruppe inkompatibles Organ erhalten würde.

Die Blutgruppe ist eine Methode, mit der das Immunsystem verfolgt, welche Gewebe zu einer Person gehören. Es kommt auf die Beziehung zwischen den Antikörpern einer Person und den winzigen Strukturen an, die als Antigene bezeichnet werden und sich außerhalb der Zelle einer Person befindendass, was in die Zelle eindringen will, kein gefährlicher Eindringling ist: Ein rotes Blutkörperchen, das weniger als ein Hundertstel des Durchmessers eines menschlichen Haares hat, ist mit etwa einer Million Antigenen bedeckt, die bestimmen, ob jemand die Blutgruppe A oder B hat, AB oder O, gemäß Stephen Withers, ein Enzymologe an der University of British Columbia und ein weiterer Co-Autor des Artikels.

Der Körper verwendet verschiedene Blutgruppensysteme, aber das wichtigste für Organtransplantationen ist dieses ABO-System.

Withers erzähltIE dass unsere Körper wahrscheinlich keine Blutgruppen entwickelt haben, um sich gegen das Blut anderer Menschen zu verteidigen. Es scheint viel wahrscheinlicher, dass sie „gegen [Krankheitserreger] schützen, die zufällig denselben Zucker auf ihrer Oberfläche tragen“, sagt er.

Forscher untersuchen immer noch die Evolutionsgeschichte der Blutgruppen. Dennoch scheint es klar, dass Menschen mit bestimmten Blutgruppen einen zusätzlichen natürlichen immunologischen Schutz gegen bestimmte Krankheiten haben.

Egal wie die ABO-Blutgruppen entstanden sind, die Unterschiede können fatal sein: Eine Bluttransfusion von nur 50 Millilitern unverträglichem Blut kann einen Menschen töten.

Zucker an der Außenseite der Zellen sind das Problem

Die Zellen, aus denen Organe bestehen, sind ebenfalls mit Antigenen bedeckt.

„Wenn Sie die Blutgruppe O haben … haben Sie einen bestimmten Zucker auf der Oberfläche [Ihrer Zellen], den ich mit einem Kreis darstellen werde“, sagt Withers. Jemand mit der Blutgruppe A hat den gleichen Zucker, „aber zusätzlich zu diesem Kreis haben Sie ein Dreieck [daran].“ Jemand mit der Blutgruppe B hat den gleichen Kreis, aber ein Quadrat anstelle eines Dreiecks.

„A und B unterscheiden sich nur in diesem zusätzlichen Zucker“, sagt Withers. Jemand mit AB-Blut hat sowohl ein Dreieck als auch ein Quadrat an jedem der vielen, vielen Kreise auf seinen Zellen.

Menschen mit Blutgruppe O sind sehr begehrte Organspender, weil ihre Antigene nicht mit Typ-A-Dreiecken oder Typ-B-Quadraten geschmückt sind, die das Immunsystem des anderen provozieren würden. Deshalb werden sie als „Universalspender“ bezeichnet.

Menschen vom Typ AB sind klar, wenn es darum geht, ein Organ zu erhalten – ihr Immunsystem lässt sich von keinem dieser Antigene beeindrucken.

Die am Mittwoch veröffentlichte Studie zeigt, dass es möglich ist, Lungen in Typ O umzuwandeln, indem man den zusätzlichen Zucker abschneidet. Die Forscher fanden heraus, wie man Enzyme verwendet, um Milliarden von Quadraten oder Dreiecken zu entfernen, während die Kreise intakt bleiben.

Ein scharfer Ort zum Starten

Die Idee zur Änderung der Blutgruppe entstand vor etwa zehn Jahren, als Withers und ein neuer Kollege am Zentrum für Blutforschung an der Universität von British Columbia, Jayachandran Kizhakkedathu, „begann darüber zu spekulieren, [ob] man Enzyme entdecken könnte, die diese Antigenstrukturen modifizieren könnten … um Typ-A- oder B-Blut in Typ-O umzuwandeln“, sagt er.

Während die Verwendung von Enzymen zum Abspalten der Quadrate oder Dreiecke von den Kreisen keine völlig neue Idee war, hatten jüngste Fortschritte in der Genomik und neue Labortechnologien es erst kürzlich ermöglicht, schnell und kostengünstig genügend Enzyme zu sichten, um Hoffnung zu habeneinen zu finden, der effizient genug ist, um die Arbeit in einer klinischen Umgebung zu erledigen.

Die Forscher versuchten nicht, ein eigenes Enzym zu entwickeln. Stattdessen wandten sie sich der riesigen Bibliothek von Enzymen zu, die Bakterien, die im menschlichen Darm leben, während unserer gemeinsamen Geschichte der Co-Evolution produziert haben.

„Die gleichen A-, B- und O-Antigene [die sich auf Blut- und Organzellen befinden] sind auf der Schleimhaut unseres Darms vorhanden“, sagt Withers. Sein Team „stellte die Hypothese auf, dass es wahrscheinlich Bakterien in unserem Darm gibtEnzyme produzieren, um [diese] Zucker zu sammeln, und hoffentlich würden einige von ihnen an den Antigenen arbeiten."

„Sie fressen uns langsam auf“, sagt er. Es klingt grausam, ist aber normalerweise kein Problem.

Die Forscher suchten diese Enzyme, indem sie bakterielle DNA-Segmente aus menschlichen Stuhlproben extrahierten. Sie "klebten" diese Fragmente in Zehntausende einzelner E. coli-Bakterien.

„Die Hoffnung ist, und Sie müssen in diesem Stadium sehr die Daumen drücken, dass E. coli diese DNA liest, als wäre es ihre eigene“ und das Protein produziert, für das sie kodiert, sagt er.

Am Ende hatten sie ungefähr 20.000 verschiedene Versionen von E. coli. Hochdurchsatztechniken ermöglichten es den Forschern, schnell nach E. coli zu suchen, die Enzyme produzierten, die sich bereits entwickelt hatten, um die Quadrate und Dreiecke von den Kreisen abzuschneiden.

„Am Ende hatten wir im Grunde 10 oder 12 Treffer, die brauchbar waren“, einschließlich einiger Beinahe-Duplikate, sagt er. Eines der Enzyme erwies sich als etwa dreißigmal schneller als die anderen, was bedeutet, dass es viel weniger davon brauchteEnzym, um "die Arbeit zu erledigen".

Sobald sie eine DNA-Sequenz gefunden hatten, die für das Enzym codierte, nach dem sie gesucht hatten, konnten die Forscher sicher Milliarden von Kopien herstellen, ohne sich jemals einer anderen Kotprobe zu nähern.

„Manchmal bringen die Leute das durcheinander“, sagt er.

Die Forschung baut auf einer anderen revolutionären Technologie auf

Organe sind sehr empfindlich, wenn sie sich außerhalb des Körpers befinden. Normalerweise „fahren Ärzte, die Organe für Transplantationen vorbereiten, den Stoffwechsel des Organs herunter“, indem sie es in eine spezielle Flüssigkeit geben und es auf einige Grad über dem Gefrierpunkt abkühlen, sagt Cypel.

Vor fünfzehn Jahren begann sein Team mit der Entwicklung eines neuen Ansatzes. Ihre "Ex-vivo-Lungenperfusion „Technik“ erweckt das Organ wieder zum Leben“, sagt er. Sie halten es auf Körpertemperatur – und „bewegen und atmen“ – indem sie Flüssigkeit durch die Gefäße pumpen, so wie ein Herz Blut pumpen würde.

Die Ex-vivo-Lungenperfusion hat die Lungentransplantation bereits verändert. Die Methode erhöht die Erfolgswahrscheinlichkeit gegenüber dem herkömmlichen Ansatz nicht. Die Ein-Jahres-Überlebensrate liegt bei beiden Techniken bei etwa 90 Prozent, die Fünf-Jahres-Überlebensrate bei etwa65 Prozent, sagt Cypel.

Die neue Technologie ist jedoch eine große Sache, da sie es Chirurgen ermöglicht, Lungen zu verwenden, die sonst nicht hätten verwendet werden können, „weil sie Infektionen oder andere Verletzungen hatten“, sagt Cypel. „Wir können sie im System reparieren.“

Laut den veröffentlichten Ergebnissen ist es auch ein wirksames Abgabesystem für die von Withers und seinen Kollegen entwickelten Enzyme.

„Wir behandeln das Organ für ein paar Stunden, wobei das Enzym in die Gefäße gelangt“, sagt Cypel. Nach dieser Zeit „sind 99,9 Prozent der Antigene entfernt.“

Was sie übrig haben, scheint eine Lunge zu sein, die in Typ O umgewandelt wurde, den universellen Spendertyp.

Die Zukunft ist rosig – aber sie ist auch ungewiss

Es wird wahrscheinlich noch einige Zeit dauern, bis bei normalen Patienten Organe mit Antigen-spaltenden Enzymen umgewandelt werden.

Während die Ex-vivo-Lungenprofusionstechnik bereits in Operationssälen weltweit eingesetzt wird, stehen Withers und seine Kollegen vor einer ungewöhnlichen Hürde, um ihre Technologie für klinische Studien zuzulassen, geschweige denn für den klinischen Einsatz.

Das Problem ist, dass das ABO-Blutgruppensystem nicht bei vielen Tieren gefunden wird, außer bei Menschen. Das ist ein Problem, weil die FDA daran gewöhnt ist, Daten aus Experimenten mit nichtmenschlichen Tieren als Grundlage für die Genehmigung klinischer Studien zu verwenden.

"Es ist ein bisschen anders für sie, zu entscheiden, wie sie weitermachen", sagt Withers.

Diese neuen Forschungsergebnisse sind ein wesentlicher Schritt in diese Richtung. Indem sie zeigten, dass die Enzyme die Anzahl der Antigene in der Lunge, die nicht für eine Transplantation in menschliche Patienten geeignet waren, dramatisch verringern können, haben die Forscher einen großen Schritt in Richtung Nachweis für die Interessengruppen getan– einschließlich potenzieller Investoren, deren Geld wahrscheinlich die für die Zulassung erforderlichen Experimente finanzieren wird – dass die Forschung transformativ sein könnte.

Zusammenfassung

Enzymatische Ex-vivo-Behandlung wandelt Spenderlungen der Blutgruppe A in universelle Lungen der Blutgruppe um

Die Zuteilung von Spenderorganen hängt von der ABO-Übereinstimmung ab, was die Möglichkeit für einige Patienten einschränkt, ein lebensrettendes Transplantat zu erhalten. Es wurde beschrieben, dass die Enzyme FpGalNAc-Deacetylase und FpGalactosaminidase, die in Kombination verwendet werden, Gruppe A ABO-A effektiv in Rot umwandelnBlutzellen RBCs bis Gruppe O ABO-O. Hier untersuchen wir die Sicherheit und präklinische Wirksamkeit der Verwendung dieser Enzyme zur Entfernung des A-Antigens A-Ag aus der menschlichen Spenderlunge mittels Ex-vivo-Lungenperfusion EVLP.wurde die Fähigkeit dieser Enzyme, A-Ag in Organperfusatlösungen zu entfernen, an fünf humanen ABO-A1-RBC-Proben und drei humanen Aorten nach statischer Inkubation untersucht. Die Enzyme entfernten mehr als 99 und 90 % A-Ag aus RBCs und Aorten,bzw. bei Konzentrationen von nur 1 µg/ml. Acht ABO-A1 menschliche Lungen wurden dann mit EVLP behandelt. Baseline-Analysen von A-Ag in Lungen zeigten eine Expression vorwiegend in den Endothel- und Epithelzellen. EVLP von Lungen mit enzymhaltigemPerfusat zu über 97 % entferntvon endothelialem A-Ag innerhalb von 4 Stunden.Es wurde keine behandlungsbedingte akute Lungentoxizität beobachtet.Ein ABO-inkompatibles Transplantat wurde dann mit einem Ex-vivo-Modell der Antikörper-vermittelten Abstoßung unter Verwendung von ABO-O-Plasma als Ersatz für den Empfängerkreislauf unter Verwendung von drei Spenderlungen simuliert.Die Behandlung von Spenderlungen minimierte Antikörperbindung, Komplementablagerung und Antikörper-vermittelte Schädigung im Vergleich zu Kontrolllungen.Diese Ergebnisse zeigen, dass eine Depletion von Spenderlungen-A-Ag mit einer EVLP-Behandlung erreicht werden kann.Diese Strategie hat das Potenzial, die AB0-inkompatible Lungentransplantation auszuweiten und zu Verbesserungen bei der Fairness der Organzuteilung zu führen.

Siehe den vollständigen Artikel hier: 10.1126/scitranslmed.abm7190