Ein Spermium trifft auf das Ei. BlackJack3D/iStock
Das erste Produkt zur männlichen Empfängnisverhütung ist fasthier.
In der ersten Phase der klinischen Studien, tzwei experimentelle männliche Kontrazeptiva - DMAU und 11β-MNTDC - erschienen um Testosteron effektiv zu senken, ohne inakzeptable Nebenwirkungen zu verursachen.
Die Studie wird am Montag auf der ENDO 2022, dem Jahrestreffen der Endocrine Society in Atlanta, Georgia, vorgestellt.laut Pressemitteilung.
Laut den Forschern gibt es ähnliche Wege für die hormonelle Steuerung der Fortpflanzungsfunktion bei Frauen.
"Wir bauen auf das Wissen aus vielen Jahrzehnten der Entwicklung von Verhütungsmitteln für Frauen sowie auf unseren Erfolg mit anderen hormonellen Kombinationsmethoden wie Nestorone® ein Gestagen und Testosterongel zur Regulierung der LH-Sekretion und Spermienproduktion bei Männern", LeadForscher, Tamar Jacobsohn des Contraceptive Development Program CPD am Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development, und Dr. Diana Blithe, Programmleiter von CDP, sagte IE in einem Interview.
Nur zwei Verhütungsmethoden für Menschen mit Spermien
seit dem Antibabypille wurde erstmals 1960 in den USA als Verhütungsmittel zugelassen, die Last der Empfängnisverhütung liegt weitgehend bei Menschen mit weiblichen Fortpflanzungsorganen.
Laut den Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten CDC, im Zeitraum 2015–2017 verwendeten 64,9 Prozent der 72,2 Millionen Frauen im Alter von 15–49 Jahren in den Vereinigten Staaten Verhütungsmittel, wobei die häufigste Methode die Sterilisation der Frau, orale Kontrazeptiva, langwirksame reversible Kontrazeptiva LARCs und das Kondom für Männer 8,7 %.
Daten aus der National Survey of Family Growth 2015–2017 ergab, dass fast alle Frauen irgendwann in ihrem Leben irgendeine Form der Empfängnisverhütung anwenden. Derzeit hat die US-amerikanische Food and Drug Administration 17 Verhütungsmethoden für Menschen mit weiblichen Fortpflanzungsorganen und nur zwei für Menschen mit männlichen Fortpflanzungsorganen zugelassen -Kondome und Vasektomie. Einige Menschen praktizieren auch Methoden wie die natürliche Familienplanung oder „Fruchtbarkeitsbewusstsein“ oder die Pullout-Methode, aber beide Methoden haben eine sehr hohe Misserfolgsrate.
In den letzten Jahren gab es Studienberichte zu Hormongelen und Injektionen für Männer, aber diese sind nicht weit verbreitet. Laut Daten von Global Market InsightsWenn in den nächsten fünf Jahren eine neue Verhütungsmethode für Männer zugelassen werden sollte, wird der Markt bis 2024 auf rund 1 Milliarde US-Dollar geschätzt und könnte in den nächsten zehn Jahren um sechs Prozent wachsen.
Noch gibt es jedoch keine neuen Verhütungsmethoden auf dem Markt für diejenigen, die Spermien produzieren.
Big Pharma und Gesundheitsrisiken stellen Herausforderungen dar
Es gab mehrere Herausforderungen, wenn es um Entwicklung eines männlichen hormonellen Verhütungsmittels.
„Die erste beinhaltet die Entwicklung eines einzigartigen Medikaments, das von gesunden Männern verwendet werden kann, die keinen Gesundheitsrisiken durch eine Schwangerschaft ausgesetzt sind“, sagten Blithe und Jacobsohn.
Dies legt die Messlatte für die Sicherheit sehr hoch. Wie immer sind bei den neuen Medikamenten umfangreiche Tests erforderlich, um sicherzustellen, dass keine Gesundheitsrisiken bestehen, die sich von den Nebenwirkungen unterscheiden, betonten sie.
Androgene sind männliche Hormone; diese werden auf natürliche Weise im Körper produziert und sind eine Voraussetzung für die normale sexuelle Entwicklung von Männern und Frauen. Bei Männern ist das vorherrschende Androgen Testosteron. Bei genetischen Männern hat Testosteron eine Reihe von Funktionen, einschließlich der Regulierung des Sexualtriebs,Knochenmasse, Fettverteilung, Muskelmasse und -stärke sowie die Produktion von roten Blutkörperchen und Spermien.
Allerdings erfordern aktuelle Formulierungen von oralen Testosteronderivaten mehrere Dosen pro Tag.
Es gab eine Reihe von Hindernissen für die Entwicklung eines oralen Kontrazeptivums für Männer. Eines ist das zuverlässige und vollständige Blockieren der Produktion von Millionen von Spermien jeden Tag bei Männern gegenüber dem Verhindern der Freisetzung einer einzigen Eizelle pro Monat bei Frauen ist biologisch viel komplizierter. Die getesteten Medikamente hatten oft schwerwiegende Nebenwirkungen.
Allerdings gab es auch wenig Interesse bei großen pharmazeutische Unternehmen, von denen einige Milliarden mit der Antibabypille für Frauen verdienen, und es gibt nur wenige Mittel für klinische Studien mit diesen Medikamenten. All dies macht die Forschung schwieriger.
Allerdings: „Mit einem größeren Bewusstsein für den potenziellen Markt für diese Produkte durch klinische Studien und Akzeptanzstudien weltweit könnten große Pharmaunternehmen stärker daran interessiert sein, die Forschung zu unterstützen. Wenn dies geschieht, durch unsere Forschungsbemühungen und die Bemühungen um männliche VerhütungsmittelEntwicklung im Allgemeinen könnte es dazu beitragen, den Prozess der Entwicklung von mehr Optionen für Männer zu beschleunigen", sagten Blithe und Jacobsohn.
'Die' Drogen erklärt
Die an der aktuellen Studie beteiligten Medikamente sind Dimethandrolon DMA und 11β-Methyl-19-Nortestosteron 11β-MNT, die Gestagene-Androgene, was bedeutet, dass es sich um einzelne Agenten mit zwei Funktionen handelt.
Um es näher auszuführen: „Die progestogene Funktion dient dazu, die hypophysäre Produktion von Gonadotropinhormonen FSH und LH zu senken. Die Hemmung von LH führt zu einem niedrigeren Testosteronspiegel in den Hoden“, so Blithe und Jacobsohn.
Theoretisch würde die Spermienproduktion in Abwesenheit von ausreichend Testosteron im Hoden gehemmt.
Warum diese speziellen Verbindungen?
"Die androgene Funktion dieser Moleküle unterstützt die sexuelle Funktion und andere Körperfunktionen, die von einem angemessenen Testosteronspiegel im Blut abhängen. Diese progestogenen Androgene werden getestet, weil sie oral bioverfügbar sind und daher als Pille verwendet werden können Forschung zeigt, dass Männerorale Pillen verwenden möchte und weil beide Funktionen mit einem einzigen Medikament statt mit zwei kombinierten Medikamenten geliefert werden können", erklärten Blithe und Jacobsohn.
Testosteronspiegel deutlich unter den Normalbereich gefallen
Die Studie umfasste 96 gesunde männliche Teilnehmer in zwei klinischen Studien der Phase 1. Wie bereits erwähnt, unterdrückt die Verwendung von DMAU und 11β-MNTDC den Testosteronspiegel. Die Senkung des Testosteronspiegels kann zu unangenehmen Nebenwirkungen führen, aber die meisten an der Studie beteiligten Männer waren dazu bereitNehmen Sie die Medikamente weiter.
„Viele der Männer, die an unseren klinischen Studien teilnehmen, sind äußerst begeistert von der Aussicht auf männliche Empfängnisverhütung. Sie engagieren sich dafür, das Produkt durch klinische Studien voranzubringen“, sagten Blithe und Jacobsohn.
In jeder Studie erhielten die Männer nach dem Zufallsprinzip 28 Tage lang täglich Dosen von zwei oder vier oralen Pillen, entweder des Wirkstoffs oder des Placebos. Die Testosteronspiegel bei denjenigen, die den Wirkstoff einnahmen, fielen danach deutlich unter den normalen Bereichsieben Tage mit dem aktiven Medikament. Und bei Männern, die das Placebo einnahmen, blieb der Testosteronspiegel im normalen Bereich.
Unter den Teilnehmern gaben 75 Prozent der Männer, die das aktive Medikament einnahmen, an, dass sie bereit wären, es in Zukunft zu verwenden, im Vergleich zu 46,4 Prozent derjenigen, die das Placebo einnahmen.
Es wurde auch beobachtet, dass Männer, die die Tagesdosis von vier Tabletten 400 Milligramm einnahmen, einen niedrigeren Testosteronspiegel aufwiesen als diejenigen, die die Dosis von zwei Tabletten von 200 Milligramm einnahmen.
Es wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen beobachtet
Trotzdem Tatsache dass die Senkung des Testosteronspiegels zu unangenehmen und schwerwiegenden Nebenwirkungen führen kann, bevorzugen viele Forscher Verhütungsmittel, die Hormone verwenden.
„Die Forschung zu nicht-hormonellen Methoden ist ziemlich aktiv, wobei mehrere verschiedene Mechanismen erforscht werden“, sagten Blithe und Jacobsohn.
Vor einigen Monaten testete ein Forscherteam der University of Minnesota Twin Cities die Verbindung YCT529, das sich auf Rezeptoren für eine bestimmte Form von Vitamin A, Retinsäure genannt, konzentriert, die für das Wachstum und die Entwicklung von Zellen und Embryonen unerlässlich ist. Nachdem das Medikament Mäusen mehrere Wochen lang verabreicht wurde, gingen die Schwangerschaften unter den Mäusen zurück.
"Kein [nicht-hormonelles Medikament] ist erfolgreich in die klinische Prüfung übergegangen, aber es werden Fortschritte in Richtung dieses Ziels gemacht. Es kann nicht davon ausgegangen werden, dass nicht-hormonelle Methoden frei von Nebenwirkungen sein werden, also müssen wir auf diese wartenklinische Studien, um zu sehen, ob etwas auftaucht, das in vorklinischen Qualifizierungsstudien nicht offensichtlich war", sagten Blithe und Jacobsohn.
Jacobsohn und ihr Team arbeiten mit Verhütungsmechanismen, um die Androgenfunktion entweder durch Testosteron oder andere androgene Medikamente zu ersetzen, um Nebenwirkungen zu minimieren oder zu verhindern.
Und in den aktuellen Studien wurden bei keinem der Medikamente Nebenwirkungen oder Nebenwirkungen beobachtet. „Zu den leichten Nebenwirkungen gehörten Akne und Veränderungen der Libido sowohl erhöht als auch verringert, Kopfschmerzen und erektile Dysfunktion bei einigen Personen. AlleNebenwirkungen wurden bis zum Ende der Studie behoben", sagten sie.
derzeit inmitten einer Wirksamkeitsstudie
In der Phase-1b-Teststudie untersuchen die Forscher die Pharmakodynamik, Pharmakokinetik und Sicherheit des Medikaments.
Nach Phase-1-Studien sind längere und größere Studien erforderlich, wiesen die Forscher darauf hin. „Da die Behandlung bei gesunden Männern angewendet wird, sind die Studien sequentiell und eskalieren, um sicherzustellen, dass die Sicherheit über eine längere Behandlung bei einer größeren Anzahl von Personen aufrechterhalten wird“, sagten Blithe und Jacobsohn.
Studien der Phase 2 würden die längeren Behandlungszeiten untersuchen, um die Sicherheit zu bestätigen „und festzustellen, ob die Medikamente die Spermienproduktion hemmen können“.
Außerdem führen Forscher des CDP gerade eine Phase-2b-Studie Wirksamkeit für ein Kombination Nestoron/TestosteronGel-Produkt, von dem wir hoffen, dass es das erste bahnbrechende Produkt für die männliche Empfängnisverhütung sein wird und damit den Weg für die Verfügbarkeit anderer Medikamente ebnetinnerhalb der nächsten zehn Jahre“, sagten Blithe und Jacobsohn.
Wenn Medikamente die Wirksamkeitstests der Phase 2b bei Paaren erfolgreich erreichen, werden die Studien langwierig sein und eine zweijährige Verpflichtung der Paare erfordern, um Unterdrückung, Wirksamkeit und Genesung nachzuweisen. Gespräche mit der FDA darüber, was in Phase 3 zu erwarten wäre, werden dauernPlatz, wenn die Phase-2-Studien erfolgreich sind.
Auf Augenhöhe mit der Pille für Frauen
Die Forscher hoffen, eine Antibabypille zu entwickeln, die einmal täglich eingenommen werden kann, wie sie für Frauen erhältlich ist.
"Da diese Medikamente mit ihrer androgenen Wirkung auch die Nebenwirkungen des Hypogonadismus bekämpfen, ist weitere Forschung notwendig, um sie auch als Möglichkeit für eine Androgenersatztherapie zu betrachten. Ähnlich wie bei der Anwendung der hormonellen Empfängnisverhütung bei Frauen für eine VielzahlAus anderen Gründen als der Schwangerschaftsverhütung könnte dasselbe für Männer möglich sein", sagten Blithe und Jacobsohn.
Allein die Aussicht, dass Verhütungsmittel für Männer weit verbreitet werden, ist für reproduktive Autonomie und Gleichberechtigung unerlässlich. „Die Entwicklung von Verhütungsmitteln für Männer wird sowohl die verfügbaren Optionen für Männer erweitern als auch vielen Frauen mehr Möglichkeiten bieten, die Verhütungslast zu teilen.“fügten sie hinzu.
Zusammenfassung:
Eine vielversprechende Entwicklung in der hormonalen männlichen Kontrazeption HMC ist eine Klasse bifunktionaler Prodrugs, die sowohl androgene als auch progestogene Aktivitäten in einem einzigen Molekül vereinen. Beispiele für diese derzeit untersuchten Prodrugs sind Dimethandrolonundecanoat DMAU und 11β-Methyl-19-Nortestosteron-17β-dodecylcarbonat 11β-MNTDC 1, 2. Die inaktiven Prodrugs werden gespalten, um den Wirkstoff über einen Zeitraum von 24 Stunden freizusetzen, was eine einmal tägliche Dosierung ermöglicht. Als starke Androgene unterdrücken diese Steroide die Gonadotropinsekretion,Dies führt zu einer deutlich verringerten Serum-Testosteronproduktion und zirkulierenden Spiegeln. Niedrige Testosteronspiegel können zu unangenehmen Symptomen eines Hypogonadismus führen, wenn DMAU und 11β-MNTDC keine ausreichende und wirksame Androgenität bieten. Daher untersuchten wir die Auswirkungen der neuen progestogenen Androgene auf die Serum-Testosteronspiegelund Akzeptanz unterschiedlicher Dosierungen dieser oralen Prodrugs in einer Sekundäranalyse von zwei Placebo-kontrollierten Studien der Phase 1. Gesunder mAle-Teilnehmer wurden randomisiert, um zwei oder vier orale Pillen des Wirkstoffs oder Placebo pro Tag einzunehmen.Da DMAU und 11β-MNTDC ähnliche Wirkungs- und Verträglichkeitsmechanismen aufweisen, untersuchten wir den Zusammenhang von Dosierung sowie Testosteronkonzentrationen mit der kombinierten Arzneimittelakzeptanz im Vergleich zu Placebo.Die Umfrageteilnehmer in den beiden Studien 39 DMAU, 30 11β-MNTDC, 28 kombinierte Placebogruppe hatten ähnliche demografische Ausgangsdaten.Nach siebentägiger Anwendung fielen die Testosteronspiegel für diejenigen, die eines der beiden Prodrugs verwendeten, auf Werte unter 100 ng/dL, während die Testosteronspiegel für diejenigen, die das Placebo verwendeten 400-600 ng/dL, innerhalb der Referenz blieben.Empfänger von entweder DMAU oder 11β-MNTDC berichteten von einer größeren Bereitschaft, das aktive Prodrug in Zukunft zu verwenden 75 %, im Vergleich zu Placebo-Empfängern 46,4 %, p = 0,007.Während der 28-tägigen Einnahme der oralen Pille waren die durchschnittlichen Testosteronspiegel während der Periode der Unterdrückung Tag 7 bis 28 zwar sehr niedrig, sie waren jedoch in der 200-mg-Gruppe signifikant höher als in der 400-mg-Gruppe 92,7 ng/dl vs.49,6 ng/dl, p-Wert <0,001.Teilnehmer, die 2 Pillen 200 mg, n = 33 im Vergleich zu 4 Pillen 400 mg, n = 35 des Wirkstoffs einnahmen, berichteten keinen signifikanten Unterschied in der allgemeinen Zufriedenheit, der Bereitschaft zur zukünftigen Einnahme oder der Empfehlung der Studienpilleandere Männer p = 0,85, p = 0,48, p = 0,60.In placebokontrollierten Studien berichteten Männer, die randomisiert wurden, um täglich aktive, orale Progestagen-Androgen-Prodrugs zu verwenden, von einer größeren Akzeptanz ihrer jeweiligen Behandlungsschemata als Männer, die Placebo-Pillen trotz niedriger Testosteronspiegel im Serum erhielten.Die Prototypen oraler hormoneller männlicher Kontrazeptiva, DMAU und 11β-MNTDC, unterdrücken signifikant das Serumtestosteron und bieten gleichzeitig eine ausreichende Androgenität, um für die meisten Männer akzeptabel zu sein.