Ein Spermium und eine Eizelle treffen sich. ugurhan / iStock
Eine männliche Antibabypille könnte in Sicht sein.
Ein Forscherteam der University of Minnesota Twin Cities machte am Mittwoch auf der Frühjahrstagung der American Chemical Society eine erstaunliche Ankündigung.
Medizinische Chemikerin und StudienleiterinGunda I. Georg gesagt in a Pressekonferenz am Mittwoch, dass „die Wirksamkeit [des Medikaments] in Tests mit Mäusen etwa 99 Prozent betrug“. Das bedeutet Folgendes Verhütungsmittel für Männer auf Augenhöhe mit ähnlichen Medikamenten für Frauen, die erstmals 1960 von der FDA zugelassen wurden.
Forscher zielten auf eine Form von Vitamin A ab, nicht auf Testosteron
Vorherige Versuche zum Erstellen ein Verhütungsmittel für Männer zielte auf das männliche Sexualhormon Testosteron ab, aber diese Bemühungen wurden durch Nebenwirkungen wie Depressionen und ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen behindert.
Also haben die Forscher hinter dieser neuen Studie, anstatt sich mit Testosteron zu befassen, etwas anderes versucht. „Es ist seit sehr langer Zeit bekannt, dass der Mangel an Vitamin A bei männlichen Mäusen dazu führt, dass sie unfruchtbar werden“, sagt Georg.
Das war der Hinweis, der die Forscher zur Verbindung YCT529 führte.
Aber diese Verbindung zu finden, war keine leichte Aufgabe, da der Körper Vitamin A in seinen verschiedenen Formen für alle möglichen wesentlichen Aufgaben verwendet, wie den Aufbau weißer Blutkörperchen und den Wiederaufbau von Knochen.
Frühere Forschungen veranlassten die Forscher, sich auf eine bestimmte Form von Vitamin A zu konzentrieren, die für das Wachstum und die Entwicklung von Zellen und Embryonen unerlässlich ist und Retinsäure genannt wird.
Es stellt sich heraus, dass Menschen drei Arten von Retinsäurerezeptoren RARs haben. Forscher hatten bereits eine Verbindung gefunden, die alle drei blockiert, aber Georg und ihr Team wollten herausfinden, ob sie ihren Fokus eingrenzen und das Risiko von Nebenwirkungen begrenzen könntenWirkungen, indem nur die Rezeptoren angegriffen werden, die tatsächlich für die Fruchtbarkeit verantwortlich sind.
Gentechnisch veränderte Mäuse, Computersimulationen und Leuchtzellen
Die Forscher taten dies durch „Knockout“-Studien, die genetisch veränderte Mäuse mit typischen genetischen Profilen verwenden – außer für ein bestimmtes Gen ausgeschaltet haben. Sie züchteten Mäuse, bei denen jede der drei Rezeptorformen – RAR-α, RAR-β und RAR-γ – ausgeschaltet war, und entdeckten, dass Individuen ohne RAR-α unfruchtbar waren.
Wichtig ist, dass Mäuse ohne RAR-α ansonsten gesund zu sein schienen, was ein großer Vorteil von Knockout-Studien ist, sagt George. Die Forscher wollen sehen, „dass die gewünschte Wirkung [und dass] die Mäuse auch lebensfähig und gesund sind.“
Mit RAR-α im Visier begannen die Forscher mit der Suche nach einer Verbindung, die diesen Rezeptor blockieren würde, ohne RAR-β oder RAR-γ zu stören.
Die Forscher gingen nicht herum und testeten jedes Molekül, das sie in die Finger bekommen konnten. Sie erstellten eine Liste wahrscheinlicher Kandidaten, indem sie Computer verwendeten, um Verbindungen zu selektieren und herauszufinden, von welchen „vorhergesagt werden könnte, dass sie an RAR-α [binden]“.basierend auf strukturellen Unterschieden zwischen den drei Arten von Rezeptoren.
„[Wir] verwenden Konkurrenzmodelle, bevor wir eine Verbindung herstellen, um zu sehen, ob sie an RAR-α bindet und ob sie auch an [RAR-β und RAR-γ] binden kann“, sagt Georg.
Mit diesen Informationen in der Hand gingen sie dazu über, die wahrscheinlichen Moleküle in lebenden Zellen zu testen. Sie schufen genetische Zelllinien, die es einfach machten, festzustellen, ob eine Verbindung die Aktivität der Rezeptoren hemmte.
„Wir setzen ein Lumineszenz-produzierendes Gen ein“ in jede der drei modifizierten Zelllinien, laut Md Abdullah al Noman . Wenn ein Rezeptor in einer dieser Zellen anfing, sich an ein Retinsäuremolekül zu binden, begann die Zelle zu leuchten.
Umgekehrt, „wenn unsere Verbindung die Bindung von Retinsäure hemmt, wird dies [auch] die Erzeugung von Lumineszenz hemmen“, sagt al Noman.
„Wir wollen eine Verbindung, die nur an die [RAR-α]-produzierenden Zellen binden und ihre Aktivität verlangsamen kann, nicht in den Beta- und Gamma-produzierenden Zellen“, sagt er.
Und genau das haben sie in YCT529 gefunden.
Eine altmodische Paarungsstudie bestätigte ihre Ergebnisse
Diese Phase ihrer Forschung beendeten die Forscher mit einer Paarungsstudie. „Jeden Tag bekamen männliche Mäuse das Medikament verabreicht, und sie waren mit weiblichen Mäusen zusammen“, sagt Georg.
Die Arbeit der Forscher war in dieser Phase der Forschung viel unkomplizierter: Sie mussten nur die Anzahl der geborenen Babys messen. Zunächst gab es keine Änderung, „aber nachdem wir dieses Medikament mehrere Wochen lang gegeben hatten, dieSchwangerschaften gingen zurück“, sagt Georg, „die Wirksamkeit lag bei etwa 99 Prozent.“
Das bringt YCT529 auf Augenhöhe mit „der“ Pille. Und nach zwei Wochen ohne das Medikament produzierten die Mäuse wieder normale Spermien und bekamen wieder Babys. Für Georg sind diese Ergebnisse „sehr, sehr vielversprechend“.
Klinische Studien könnten bis Ende 2022 beginnen
Natürlich ist diese Forschung noch lange nicht abgeschlossen.
„Das sind Mäuse … keine Menschen“, erklärt Georg. Die Durchführung von Studien am Menschen ist eine ganz andere Herausforderung – und eine weitaus teurere – als Laborexperimente. Die Forscher haben die Verbindung an ein Start-up lizenziert, das gerade dabei istBeantragung der Erlaubnis der FDA, mit Tests am Menschen zu beginnen.
Wenn dieser Prozess gut läuft, sollten laut Georg die klinischen Studien Ende dieses Jahres beginnen. Unglaublicherweise sagt Georg, dass das Medikament innerhalb von fünf Jahren auf den Markt kommen könnte. „Normalerweise dauert es viel länger, aber wenn alles klapptnaja, vielleicht können wir schneller sein.“
Studienzusammenfassung:
Die Suche nach einem wirksamen Verhütungsmittel für Männer hat vor Jahrzehnten ohne zugelassene Pillen begonnen. Verbindungen, die klinischen Studien unterzogen werden, zielen alle auf das männliche Sexualhormon Testosteron ab, was zu hormonellen Nebenwirkungen wie Gewichtszunahme, Depression, erhöhtem niedrigem Blutdruck führen könnte.Dichtelipoproteine usw. Unsere Bemühungen konzentrierten sich auf die Entwicklung eines nicht-hormonellen männlichen Kontrazeptivums, um die hormonellen Nebenwirkungen zu vermeiden.Vitamin A ist seit langem als essentiell für die männliche Fruchtbarkeit bekannt, und eine Vitamin-A-Mangelernährung verursacht männliche Sterilität bei Säugetieren.Ein besonderer Rezeptordes Vitamin-A-Metaboliten Retinsäure RARα wurde durch Gen-Knockout-Studien als Ziel für die männliche Empfängnisverhütung validiert. Auch der pan-RAR-Antagonist BMS-189453, der die Aktivität von RAR α, β und γ hemmt, kann bei oraler Verabreichung zu reversibler Sterilität führenmännliche Mäuse.Das Ausschalten von RAR-alpha und die Behandlung mit einem pan-RAR-Antagonisten stelltenkeine signifikanten Nebenwirkungen bei Mäusen dar. Wir verfolgten die Entwicklung einesselektiven RARα-Antagonisten aist ein sicheres, wirksames und reversibles Verhütungsmittel für Männer ohne Off-Target-Effekte auf RARβ und RARγ.Basierend auf den veröffentlichten Kristallstrukturen des RARα-Ligandenkomplexes sowie den von uns aufgeklärten Strukturen stellten wir uns vor, die strukturellen Unterschiede zwischen den RARα-, β- und γ-Ligandenbindungsdomänen auszunutzen, um RARα-Selektivität zu erreichen.Auch erleichterten die strukturellen Unterschiede zwischen an den Agonisten gebundenem RARα und dem Antagonisten das Design vollständiger Antagonisten.Mithilfe der gesamten Strukturinformationen haben wir etwa 100 Verbindungen entworfen und synthetisiert und die Aktivität und Selektivität des RARα-Antagonisten unter Verwendung eines Luciferase-Reporterzell-Assays bewertet.Wir haben mehrere Antagonisten mit IC im einstelligen nanomolaren Bereich erhalten.50 Werte für RARα mit ausgezeichneter Selektivität gegenüber RARβ und RARγ. Ein RARα-selektiver Antagonist zeigte eine gute orale Bioverfügbarkeit und die gewünschten pharmakokinetischen Eigenschaften bei Mäusen, und nach oraler Verabreichung zeigte er eine vollständige Hemmung der Embryonenbildung in Paarungsstudien. Modifikation von Wirkstoffen istdaran, weitere potente und selektive Inhibitoren mit guten pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Eigenschaften zu erhalten.